quarta-feira, 16 de novembro de 2011

opiáceos



Talvez uma das plantas mais antigas empregadas pelo homem seja a Papaver somniferum, que originou o
ópio e contém alcalóides e substâncias naturais de caráter básico, como a morfina. O ópio era conhecido das civilizações antigas, havendo relatos que confirmam seu uso desde 400 aC. Galeno prescrevia o ópio para dores de cabeça, epilepsia, asma, cólicas, febre e até mesmo para estados melancólicos. O uso do ópio foi vulgarizado principalmente por Paracelsus, no século XVI, como analgésico. Os estudos químicos sobre o ópio começaram no século XIX, e em 1804 Armand Séquin isolou seu principal componente, a morfina, batizada em homenagem ao deus grego do sono, Morpheu. Esta substância, com estrutura química particular, tornou-se o mais poderoso e potente analgésico conhecido e em 1853, com o uso das seringas hipodérmicas, seu emprego foi disseminado. A estrutura química da morfina foi elucidada em 1923  por Robert Robinson e colaboradores. Sua síntese foi descrita em 1952, cento e quarenta e oito anos após seu isolamento por Séquin .




Embora reconhecida como poderoso analgésico de ação central, a morfina provoca tolerância, fenômeno que se manifesta pela necessidade de utilizar doses progressivamente maiores para se obter os mesmos resultados. A tolerância pode provocar dependência física, responsável pelas severas síndromes de abstinência no morfinômano. O reconhecimento destas propriedades nocivas fez a Organização Mundial de Saúde (OMS) recomendar seu uso somente em casos específicos, como no alívio das dores de certos tumores centrais em pacientes com câncer terminal. Entretanto, a partir da estrutura química da morfina, identificaram-se potentes analgésicos centrais de uso

Medicamentos do passado revistados

Muitos fármacos usados no passado , hoje são estudados, com o uso de técnicas modernas,  para melhor entendimento do funcionamento biologicos, aliadas as ferramentas para modificação molecular , geram uma nova gama de fármacos com amplas funções e mais seguros. Um exemplo clássico é a ASPIRINA.



Aspirina 


A Aspirina®, como é conhecido o ácido acetil salicílico (AAS), é o analgésico mais consumido e vendido no mundo. Em 1994, somente nos E.U.A., foram vendidos cerca de 80 bilhões de comprimidos. O AAS  pode ser considerado como um fármaco pioneiro sob vários aspectos. Muito embora derive do produto natural salicina  foi o primeiro fármaco sintético empregado na terapêutica, tendo sua síntese concluída em 1897, pelo químico alemão Felix Hoffman, do laboratório Bayer (está relatado na história que o pai de Hoffman sofria de reumatismo crônico e nãosuportando mais o desconforto causado pelo tratamento com salicina , incentivou o filho a preparar derivados que pudessem ser mais tolerados). A salicina  foi isolada pela primeira vez em 1829 pelo farmacêutico francês H. Leurox. Contudo, seu potencial terapêutico era conhecido desde a Antiguidade. Substância ativa presente em espécies do gêner Salix e Populus, a salicina já havia sido mencionada no séculoV a.C., de forma empírica, pelo pensador grego Hipócrates, consideradocomo “pai” da medicina. À sua época, Hipócrates indicava extratos preparados a partir das folhas e casca de salgueiro branco (Salix alba), para o combate da febre e da dor.
          Em 1838, o químico italiano Raffaele Piria obteve o ácido salicílico , sintético, através de hidrólise oxidativa da salicina . Posteriormente, Kolbe e Dresden, em 1859, passaram a sintetizar os salicilatos, que antecederam a Aspirina® . O emprego da salicina , bem como de seus derivados salicilatos, não teve êxito na terapêutica, devido ao seu perfil gastroirritante e sabor desagradável, característica comum às substâncias que apresentam hidroxilas fenólicas.

síntese da aspirina









Herança química

 Todo conhecimento, em substâncias químicas, do passado não simplesmente deixado de lado. Com as novas técnicas , avanço tecnológico , muitas substâncias do passado foram estudadas e são amplamente utilizadas 


Planejamento de fármacos






           Em 1964, tem‐se o primeiro  artigo versando sobre relações quantitativas entre a estrutura química e a atividade farmacológicapublicado por Corwin Hansch (químico americano nascido em 1918).Estudos de correlaçõesentre a estrutura química e a atividade biológica. E com Hansch tem‐se a primeira comprovação científicada influência da lipofilia ‐ do coeficiente de partição octanol‐água (ou log Poct)  no processo de transporte de fármacos. Corwin Hansch se tornou então conhecido como o pesquisador pioneiro da nova era na Química Medicinal: a “ERA QSAR” (“Quantitative Structure Activity Relationships”), na qual o planejamento de fármacos pode ser racionalizado e sistematizado através de estudos sobre a atividade biológica, ou, melhor, da interação enzima‐fármaco, usando‐se a expressão quantitativa da relação entre estrutura e atividade biológica.
      




           Com o avanço da química orgânica(síntese orgânica)  era então possível isolar e modificar certas substãncias com o objetivo de melhorar o efeito, diminuir a toxidez, aumentar a biodisponibilidade, ou até criar substãncias totalmente novas.
                  Podemos arbitrariamente dizer que o desenvolvimento efetivo da Química farmaceutica  inicia-se nas década de 40 e 50 seguindo o modelo da aspirina, isto é, a síntese química e ensaios farmacológicos para avaliar os resultados. Na década de 60 se desenvolve efetivamente a bioquímica, área de conhecimento que muito contribuiu para o avanço da própria Química Medicinal. As pesquisas em bioquímica permitiram o conhecimento das bases moleculares da homeostasia celular (bioquímica celular), bem como as alterações metabólicas, responsáveis por várias patologias (bioquímica fisiológica). Este conjunto de conhecimentos tornou possível eleger alvos moleculares a ser trabalhados pela Química Medicinal. Como exemplo, podemos salientar o estudo envolvendo o metabolismo do colesterol, um componente da membrana celular e precursor
de muitas biomoléculas essenciais como os hormônios esteroidais (testosterona, progesterona, cortisol, etc.).



            
 Modelos computacionais

                 



Na década de 80, com o advento de novos e poderosos computadores, inicia-se a Química Computacional, que passa a auxiliar a Química Farmaceutica . Esta fundamenta-se na química teórica, constituída por teorias propostas para descrever quantidades
experimentalmente determinadas ou não determináveis.
Assim, a Química Computacional, mediante o uso de algoritmo matemáticos, permite predizer efeitos causados por estruturas reais ou imaginárias. São de importância nesta área a mecânica quântica, a mecânica molecular, a análise conformacional, a teoria de gráficos moleculares, o desenho de moléculas auxiliados por computador e as relações quantitativas de estrutura-atividade..
                 Finalmente, na década de 90 aparece a Biologia Molecular, que está fundamentalmente ligada à Engenharia Genética, ciência nova que teve seu marco inicial em 1975. Esta ciência esta dando uma contribuição importante na determinação de
novos alvos moleculares e novas metodologias para o estudo e
produção de fármacos. Assim, entre as aplicações da Biologia Molecular pela indústria farmacêutica, podemos destacar: i) a determinação da etiologia gênica de algumas doenças. Neste caso é necessário, por exemplo, conhecer o porque da resistência de
algumas bactérias a determinados antibióticos na procura de alvos mais seguros para o efeito dos mesmos. Por outro lado, existem aproximadamente 5000 distúrbios genéticos que afetam o homem provocando várias patologias. O conhecimento dos genes que predispõem a determinadas doenças e como eles interagem deve conduzir à descoberta de novos e importantes fármacos, como no caso da hipertensão arterial, câncer, mal de
Alzheimer, etc; ii) identificação e confirmação da participação de determinados receptores em certas doenças mediante a clonagem dos mesmos; iii) produção de peptídeos terapêuticos como no caso da insulina; iv) criação de organismos para screening; v) utilização de animais transgênicos mediante a incorporação de genes humanos nos mesmos para determinar sua função e testar fármacos que atuem na sua expressão.

 




               











 

terça-feira, 15 de novembro de 2011

História da química farmacêutica

Desde os primórdios da civilização que povos autóctones usavam o conhecimento popular primitivo
e não‐científico, encontrando alívio para suas feridas com o uso de óleos e unguentos de plantas medicinais
e de óleos naturais divulgados por “raizeiros” ou xamãs, o que é chamado hoje de fitoterapia (tratamento através das plantas). Até os dias de hoje, com os fármacos contemporâneos desenvolvidos com o uso das tecnologias mais avançadas, a busca por tratamento e pela cura das doenças que afligem a humanidade moderna continua instigando a comunidade leiga e incentivando a comunidade científica. Na verdade, o uso de produtos de fonte natural como medicamento foi muito comum na Antiguidade, período geralmente chamado de pré‐científico, quando já se verificava a importância da utilização de substâncias botânicas na forma de óleos, tais como os óleos de oliva, gergelim, rícino, entre outros. 


Egito antigo


No antigo Egito, a medicina sempre esteve vinculada a astrologia, e havia uma forte relação entre as plantas medicinais, planetas e signos correspondentes. Os egípcios utilizavam as plantas condimentares de muitas formas, deixando-as até mesmo nas tumbas dos faraós e personalidades importantes, para que estes fizessem viagem segura aos outros planos da existência, segundo suas crenças. São comuns citações
dos papiros relatando a adoração que o povo tinha pelas plantas.

Papiro de Ebers

Papiro de Ebers, um dos mais antigos tratados médicos conhecidos, com cerca de 3500 anos. Continha uma coletânea  de aproximadamente 125, dentre elas : anis, alcaravia, cardamomo,mostarda, açafrão e sementes de papoula. Uma muito conhecida atualmente é o uso do extrato casca do salgueiro para combater inflamações, extrato que mais tarde originaria a aspirina.Prescreve o uso terapêutico de óleos como os de alho, girassol, açafrão, terebentina e outros e o uso de mel ou de cera de abelhas como veículo ou ligamento para os óleos usados visando‐se a melhoria da absorção do 
medicamento(talvez a origem do termo lipofilicidade).



China



. Da esquerda para a direita: Huang Ti, FuHsi, Shen‐Nong, Changchung‐Ching e Sun Ssu‐m
o5



Na Antiguidade existiam outros tipos de possíveis tratamentos medicinais, por exemplo, há relatos
sobre o tratamento de doenças na China Antiga, desde épocas que remontam o século 28 a.C. onde se enfocavam três tipos de tratamento: o cósmico, o anímico e o medicamentoso, conforme Huang Ti
(conhecido como o “Imperador Amarelo”, pelo seu túmulo com o exército de terra‐cota e tendo reinado
de 2697 até 2598 a.C., é considerado o inventor dos princípios da Medicina Chinesa), FuHsi (originador do I Ching) e Shen‐Nong (conhecido como o Imperador Yan e estudioso da aplicação medicinal de centenas de ervas) . Todavia, o progresso da terapêutica chinesa é espantoso, pois no século II da
Era Cristã Chang Chung‐ching , ou Zhang Ji (150‐219 d.C.), considerado o Hipócrates chinês, já escrevera 222 ensaios, 397 notas e 113 prescrições. No século VII, Sun Ssu‐moh , ou Sun Simiao (581‐682 d.C.), já estudara mais de 1074 plantas, 443 substâncias animais e 11.091 prescrições de medicamentos, além de ter deixado à disposição da população chinesa, uma lista famosa na época,
conhecida como os “500 remédios de ouro”. Interessantemente, em 2004, pesquisadores da
Universidade de Pequim demonstraram a influência de propriedades físico‐químicas, como a lipofilia, de
19 destes compostos bioativos mais estudados na Medicina Chinesa tradicional.



Índia 




Na Índia da Antiguidade, têm‐se os textos conhecidos desde 3000 a.C. como Ayurvedas (“ciência
da vida”), que descreviam a utilização de diversos óleos viscosos para o tratamento de uma série de
doenças e cujo maior desenvolvimento se deu no século V a.C.. Para a tradição de Ayurvedas há a lenda
do médico dos deuses Dhanwantari (ou Dhanvantari) que é tido como o controlador da medicina e que
pode ser representado carregando um pote com o néctar oleoso da imortalidade, amrita.




Grécia 

 Na Grécia, como desenvolvimento do pensamento , os filósofos deram o ponto de partida para o uso racional das ervas como fármacos, e também contribuíram imensamente para a farmacologia como  conhecemos hoje. Principais filósofos :

      Hipócrates: Descrevia que o tratamento para muitas doenças poderia ser feito através de dieta alimentar adequada e que para mais exata prescrição dever‐se‐ia conhecer os elementos e as propriedades dos constituintes desta dieta. Hipócrates também descrevia que as propriedades dos alimentos tais como “amargo, doce, adstringente e insosso” eram influenciadoras da qualidade do tratamento terapêutico visando à saúde. Há inclusive um trecho de texto clássico atribuído a Hipócrates e Empédocles que é muito sugestivo onde se cita: “a velocidade do movimento dos elementos primordiais aumenta quando reduzidos a partículas diminutas, na corrente sanguínea”.




Claudius Galeno , médico e filósofo grego (129‐216 DC), considerado o primeiro farmacêutico u o Pai da Farmácia (do latim pharmacia, do gregoφαρμακια), foi o primeiro grande observador científico dos fenômenos biológicos Galeno escreveu bastante sobre farmácia e medicamentos, apesar de nas suas obras se encontrarem apenas cerca de quatro centenas e meia de referências a fármacos, menos de metade do que se pode encontrar na obra de Dioscórides. Do ponto de vista farmacêutico, a grande linha de força do galenismo foi a transformação da patologia humoral numa teoria racional e sistemática, em relação à qual se tornava necessário classificar os medicamentos. Assim, tendo em vista utilizar os medicamentos que tivessem propriedades opostas às da causa da doença, Galeno classificou-os em três grandes grupos, segundo um critério fisiopatológico humoral: o primeiro grupo incluía os simplicia, aqueles que possuíam apenas uma das quatro qualidades, seco, húmido, quente ou frio, o segundo grupo era o dos composita, quando possuíam mais do que uma e por fim o terceiro grupo incluía os que actuavam segundo um efeito específico inerente à própria substância como os purgantes os vomitivos e outros. Foi na forma de galenismo que a Medicina greco-romana passou para o Ocidente cristão, dominando a Medicina e a Farmácia até ao Século XVII e mantendo ainda uma grande influência mesmo no século XVIII.



  Renascimento

Com o fim da idade média, o Renascimento marcava o reinicio o pensamento racional, surgem novas idéias e concepções.
             Phillipus Aureolus Theophrastus Bombastus von Hohenheim (1493  ‐ 
1541), famoso médico e alquimista, físico e astrólogo suíço , cujo pseudônimo, Paracelsus (ou Paracelso) significa "superior a Celso” (ou Aurélio Cornélio Celso, médico romano (25 a.C. a 50 d.C.)notório pela sua extensa e conhecida obra "De Medicina” onde já descrevia textos pioneiros em diversas áreas da Medicina). Paracelsus afirmava que cada doença específica deveria ser tratada por um tipo de medicamento e que a dose certa define se uma substância química é um medicamento ou um veneno.


                               


        Jan Baptist van Helmont (1579‐1644)  que defendia a existência de agentes químicos específicos das doenças (archaei). Desta forma surge o propósito conceitual de que a cura das doenças poderia ser encontrada na aplicação de substâncias químicas, a iatroquímica.
                A iatroquímica pode ser compreendida como um conjunto de idéias que explicava o funcionamento do corpo humano e as doenças segundo processos químicos. Neste contexto, a principal inovação desta escola foi a introdução de medicamentos específicos no tratamento de doenças, em contraposição à idéia dos galenistas de que apenas forças ocultas, aliadas às
ervas medicinais, surtiriam efeito na cura dos males do corpo. Estes estudiosos aproveitaram igualmente todos os avanços mais recentes no campo da Medicina, como a anatomia baseada na dissecação de cadáveres humanos e a doutrina da circulação do sangue do médico britânico William Harvey (1578‐ 1657) . Contudo, as idéias da iatroquímica eram ainda de um cunho sobrenatural influenciadas pelos galenistas; a vitória definitiva da iatroquímica foi dada quando o rei da França declarou ter sido curado de uma enfermidade após ter ingerido vinho com antimônio e proclamou a excelência deste último como medicamento. 




Moderna
   

Todavia, a partir do século XVIII,  a partir da revolução industrial, aumento dos estudos em biologia, toxicologia,a Química adquire também  as características de uma ciência experimental pelo desenvolvimento de metodologia científica de alta precisão,  nascimento da química orgânica tornando‐se uma ciência dita exata e há um afastamento das práticas terapêuticas e médicas, ocorrendo certa estagnação nos estudos e descobertas de fármacos. Somente no final do século XIX, com o cientista alemão Paul Ehrlich (1854‐1915), é que se considera o nascimento da quimioterapia, a qual se definia como “o uso de agentes químicos para combater um organismo invasor sem prejudicar o hospedeiro”. No final do século XIX, diversos pesquisadores  também investigavam a influência da estrutura química sobre a atividade biológica e as primeiras correlações mostraram que o parâmetro físico‐químico conhecido como lipofilia é importante para a atividade farmacológica.


Lipofilia

A lipofilia pode ser primariamente avaliada através da distribuição de um soluto entre duas fases (geralmente solvente orgânico e água).  Deste estudo já se estabelecera que a razão entre as concentrações dos solutos presentes em cada fase permanece constante, independentemente dos volumes relativos usados. Walther Hermann Nernst  ‐  químico alemão (1864 –1941)  ‐ relatou , em 1891,que a distribuição de um soluto entre líquidos imiscíveis só poderia ser considerada partição e com valor constante, se as espécies permanecessem neutras e não associadas umas às outras.
                 Na verdade, a importância da lipofilia para a análise de relações entre estrutura molecular e atividade biológica se deve ao fato de que na maioria dos casos, a estrutura e o funcionamento de uma série de sistemas biológicos estão intimamente relacionados com propriedades lipofílicas de seus componentes moleculares como: a) as interações
primárias lipídicas que influenciam a estrutura dos sistemas biológicos e acarretam a
compartimentalização em organelas celulares; b) os processos de transporte e distribuição nos sistemas biológicos, pois a membrana de dupla camada facilita a entrada de substâncias lipofílicas com baixa massa molecular e previne a difusão livre de moléculas polares com certo grau de seletividade. Além do mais, a lipofilia tem papel fundamental nas interações enzima‐substrato, antígeno‐anticorpo e outras interações como as de hormônios, de neurotransmissores e de modificadores de processos celulares. Assim, pode‐se concluir que a lipofilia é característica físico‐química de grande interesse no  estudo e planejamento de fármacos.

      














Química farmacêutica

Esse blog tem por finalidade divulgar esse ramo da química, tão importante que afeta novas vidas diariamente.
Quando tomamos uma aspirina,ou remédio para gripe, antibióticos, não pensamos muito em como eles agem, ou a tecnologia que envolve esse produto, o importante é o efeito. No entanto há muito estudo, centenas de anos de conhecimento, tecnologia e história, tudo isso quando tomamos um simples analgésico.
Sendo assim é para isso que criamos esse blog para divulgarmos parte desse conhecimento, bem como as tecnologias envolvidas, a história e curiosidades.